La leucemia linfoblastica acuta (LLA) è un tumore ematologico che prende origine dai linfociti - un tipo particolare di globuli bianchi - nel midollo osseo ed è caratterizzata da un accumulo di queste cellule nel sangue, nel midollo osseo e in altri organi. Il termine "acuta" indica che la malattia progredisce velocemente.
I sintomi sono legati alla proliferazione superiore alla norma e conseguente accumulo di cellule ematopoietiche immature (blasti) nel midollo osseo con conseguente riduzione delle cellule ematologiche normali. Ciò porta ad una diminuzione dei globuli rossi, dell’emoglobina, dei granulociti neutrofili e delle piastrine, da cui conseguono stanchezza, infezioni e manifestazioni emorragiche, talvolta ingrossamento di milza, fegato e linfonodi.
L’asparaginasi assume un ruolo essenziale nel trattamento della LLA nei bambini: infatti, rappresenta una delle prime forme di farmaco intelligente. Il suo meccanismo d’azione si basa su un deficit dei linfoblasti: queste cellule leucemiche necessitano infatti di un enzima, l’asparagina, per funzionare e riprodursi. In presenza di questo farmaco le cellule leucemiche non hanno più fonti di approvvigionamento di asparagina e quindi, con la deplezione dell’enzima, le cellule leucemiche muoiono mentre le cellule normali sopravvivono prendendo una via alternativa.
Il principio attivo di Spectrila, l'asparaginasi, è un enzima che agisce scindendo l'aminoacido asparagina e riducendone i livelli ematici. Le cellule tumorali necessitano di questo aminoacido per crescere e moltiplicarsi, per cui la sua riduzione nel sangue causa la loro morte. Le cellule normali, invece, possono produrre da sole l'asparagina e sono meno colpite dall'azione del medicinale.
Il meccanismo d’azione della L-asparaginasi è la scissione enzimatica dell’amminoacido L-asparagina in acido aspartico e ammoniaca. La deplezione dell’aminoacido L-asparagina nel siero determina l’inibizione della sintesi proteica e della sintesi del DNA e dell’RNA, soprattutto nei blasti leucemici che non sono in grado di sintetizzarlo e dunque subiscono l’apoptosi. Le cellule normali sono, invece, in grado di sintetizzare la L-asparagina e quindi risentono in misura minore della sua rapida diminuzione durante il trattamento con l’enzima L-asparaginasi.
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La pegasparaginasi è una forma pegilata della L-asparaginasi, trattamento noto della Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA): la pegilazione prolunga l’emivita della L-asparaginasi permettendo al principio attivo di rimanere più a lungo nel sangue riducendone l’immunogenicità. La formulazione pegilata della L-asparaginasi nativa permette di ridurre la frequenza di somministrazione, senza diminuire l'efficacia terapeutica; in più, risulta meno immunogenica rispetto alla formulazione convenzionale e, quindi, potenzialmente associata a meno effetti collaterali.
L'incapsulazione dell'asparaginasi all'interno di vettori biologici come gli eritrociti è una strategia volta a modificare la farmacocinetica e la farmacodinamica dell'enzima, aumentandone l'emivita, proteggendolo dall'attacco immunitario e potenzialmente riducendo la tossicità sistemica. La pegilazione non modifica le proprietà enzimatiche della L-asparaginasi ma incide sulla farmacocinetica e l’immunogenicità dell’enzima.
Si tratta di un approccio che si integra con l’evoluzione del farmaco asparaginasi, prodotto dapprima come derivato da colture batteriche e, in tempi più recenti, come prodotto di biotecnologie ricombinanti. Fino ad arrivare ai giorni nostri in cui, a causa della difficoltà nella produzione da Erwinia Chrysanthemi, è stato intrapreso un percorso di produzione basato su nuove tecnologie, garantendone una produzione continuativa con profili di tossicità ed efficacia sovrapponibili a quelli derivati da tecnologie non ricombinanti.
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Ad oggi, la pegasparaginasi è riconosciuta come un trattamento di prima linea in associazione al trattamento antineoplastico per i pazienti pediatrici e adulti con LLA. Nei protocolli nazionali GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie EMatologico dell’Adulto) per il trattamento delle LLA dell’adulto viene utilizzata da tempo la pegasparaginasi. Per le malattie ematologiche recidivate o refrattarie, l’efficacia di Pegasparaginasi si è basata su un aggregato di 94 pazienti con diagnosi di ALL, con anamnesi positiva per una precedente reazione allergica clinica alla L-asparaginasi nativa da E. coli, tratti da sei studi in aperto.
L’efficacia e la sicurezza di pegasparaginasi sono state valutate sulla base di numerosi studi clinici che hanno utilizzato pegasparaginasi nel trattamento di prima linea della ALL in pazienti a rischio standard ed alto rischio (CCG-1962; CCG-1991, DFCI -87-001, DFCI-91-01, AIEOP-BFM 2009, UKALL14, HOVON 100ALL, GMALL 07-2003, GMALL 08-2012, AALL07P4 ed altri).
Spectrila è un medicinale per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA), un tumore dei globuli bianchi chiamati linfoblasti. Contiene il principio attivo asparaginasi ed è usato in associazione con altri medicinali antitumorali. Spectrila viene somministrato ogni 3 giorni mediante infusione (somministrazione goccia a goccia) in vena, a una dose che dipende dall'età e dalla superficie corporea del paziente. Solo gli operatori sanitari esperti nel trattamento dei tumori possono prescrivere e somministrare Spectrila. L'operatore sanitario deve somministrare il medicinale esclusivamente in un ambiente ospedaliero in cui siano disponibili apparecchiature per la rianimazione.
Spectrila può essere ottenuto soltanto con prescrizione medica ed è disponibile in un flaconcino come polvere con cui creare una soluzione per infusione. Deve essere somministrato solo in ambito ospedaliero con la disponibilità di adeguati presidi per la rianimazione.
Come per tutti i farmaci, anche la pegasparaginasi, come l’asparaginasi da cui deriva, non è priva di effetti collaterali, soprattutto a livello epatico e pancreatico. Infine, la tossicità aumenta con l’aumentare dell’età. Gli effetti indesiderati più gravi di Spectrila includono reazioni allergiche gravi, coaguli di sangue, pancreatite (infiammazione del pancreas) e problemi al fegato.
Gli effetti indesiderati più comuni di Spectrila (che possono riguardare più di 1 persona su 10) sono reazioni allergiche (tra cui vampate, eruzione cutanea, pressione sanguigna bassa, orticaria e difficoltà respiratorie), diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stanchezza, gonfiore (causato dall'accumulo di liquidi), elevati livelli di zucchero nel sangue e bassi livelli di albumina nel sangue, oltre ad altre anomalie delle analisi del sangue.
Gli effetti indesiderati della chemioterapia possono includere nausea e vomito, alterazioni della coagulazione, temporanea riduzione della funzione epatica, temporanea riduzione della produzione di cellule ematiche da parte del midollo osseo, innalzamento della glicemia, febbre e brividi, reazioni allergiche, fuoriuscita di liquido dal sito di puntura, modificazione del colore delle urine e potenziali effetti sulla fertilità. Per questo sarete sottoposti a esami periodici del sangue per controllare la funzionalità del midollo osseo.
È stato elaborato un piano di gestione dei rischi per garantire che Spectrila sia usato nel modo più sicuro possibile. In base a tale piano, al riassunto delle caratteristiche del prodotto e al foglio illustrativo di Spectrila sono state aggiunte le informazioni relative alla sicurezza, ivi comprese le opportune precauzioni che gli operatori sanitari e i pazienti devono prendere. Per l'elenco completo delle limitazioni, vedere il foglio illustrativo.
Un farmaco scoperto oltre 60 anni fa. L’azione dell’asparaginasi si basa sulla riduzione della concentrazione dell’amminoacido asparagina, fondamentale per il metabolismo e la sopravvivenza dei blasti leucemici, ovvero delle cellule cancerose. In un articolo pubblicato sulla rivista Haematologica si ripercorre la storia dell’utilizzo del farmaco asparaginasi derivato dal patogeno delle piante Erwinia Chrysanthemi per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta dell’età pediatrica.
Gli autori ripercorrono la storia dell’utilizzo dell’asparaginasi derivata da Erwinia Chrysanthemi, soffermandosi sull’uso del farmaco come prima e successivamente come seconda linea terapeutica per la leucemia linfoblastica acuta e ripercorrendo le varie scoperte che si sono susseguite per permetterne un uso sempre più preciso e razionale. “E ancora ci sarà da esplorare e da scoprire nel futuro di questo vecchio farmaco, ma mai realmente invecchiato”, conclude Rizzari.
La ricerca sulle formulazioni a lunga durata d'azione come la pegasparaginasi e sulle strategie di incapsulamento (incluso l'uso di vettori cellulari) mira a migliorare il profilo terapeutico riducendo la frequenza di somministrazione, l’immunogenicità e la tossicità sistemica, rendendo il trattamento più sicuro e sostenibile per pazienti pediatrici e adulti.
| Fascia d'età | Casi annui in Italia (appross.) |
|---|---|
| 0-14 anni | circa 450 |
| 14-18 anni | circa 100 |
La LLA è il tumore più frequente in età pediatrica, infatti rappresenta l'80% delle leucemie e circa il 25% di tutti i tumori diagnosticati tra 0 e 14 anni. L'incidenza raggiunge il picco tra i 2 e i 5 anni e poi diminuisce con l'aumentare dell'età.
La terapia deve mirare ad eradicare la malattia, eliminando tutti i blasti a livello del midollo osseo (dove nasce la malattia). I capisaldi della terapia sono la polichemioterapia, gli inibitori delle tirosin-chinasi per le LLA Ph+ (Philadelphia positiva, il sottogruppo genetico più frequente negli adulti), il trapianto di cellule staminali ematopoietiche e, più recentemente, si sono affacciati anche diversi anticorpi monoclonali per le LLA della linea B.
La pegasparaginasi e le nuove formulazioni di asparaginasi rimangono parte integrante dei protocolli terapeutici, soprattutto in pediatria, dove i progressi compiuti negli ultimi decenni hanno permesso di raggiungere percentuali di guarigione dell'ordine dell'80-85% nei pazienti pediatrici.
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