Pur essendo antibiotici molto utili, i fluorochinoloni (FQ) sono associati a numerosi effetti avversi gravi (EA).
L’obiettivo di questo articolo è descrivere le caratteristiche degli EA gravi più frequenti correlati ai FQ, insieme ai relativi fattori di rischio, alla loro sicurezza in popolazioni specifiche e alle principali interazioni farmacologiche che possono verificarsi.
Gli eventi avversi gravi comunemente associati ai FQ includono patologie tendinee (in particolare tendinopatia e rottura del tendine), tossicità a carico del sistema nervoso centrale (convulsioni ed encefalopatia), neuropatia periferica (inclusa la neuropatia delle piccole fibre), tossicità cardiovascolare (prolungamento dell’intervallo QT, dissezione e rottura di aneurisma), alterazioni del metabolismo del glucosio, fototossicità, infezioni da C. difficile, insufficienza renale acuta e tossicità epatica.
La maggior parte di questi eventi avversi è comune a tutti i FQ, ma alcuni, come l’insufficienza renale acuta da cristallizzazione con ciprofloxacina o norfloxacina, sono più specifici.
A differenza degli eventi avversi associati alla maggior parte degli altri antibiotici, alcuni di questi eventi avversi (ad esempio, tendinopatia o neuropatia) possono verificarsi dopo l’interruzione di FQ, mentre altri possono successivamente progredire (ad esempio, disabilità associata a FQ).
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Il rischio di eventi avversi gravi è aumentato da fattori correlati all’età e alle comorbilità del paziente, alle caratteristiche del trattamento con FQ (dose e/o durata) e all’assunzione di farmaci associati.
In conclusione, i FQ sembrano essere associati a un rischio più elevato di eventi avversi gravi rispetto alla maggior parte degli altri antibiotici disponibili per le stesse indicazioni.
Tuttavia, alcuni eventi avversi possono essere evitati tenendo conto dei fattori di rischio predisponenti dei pazienti.
Effetti avversi dei fluorochinoloni: i fluorochinoloni hanno un black box warning (avvertimento inquadrato di nero della FDA) perché sono stati associati a gravi reazioni avverse invalidanti e potenzialmente irreversibili che si sono verificate insieme, tra cui La tendinopatia, compresa la rottura del tendine d'Achille, può verificarsi anche dopo l’uso per un breve periodo di fluorochinoloni.
La neuropatia periferica può verificarsi subito dopo l’assunzione del fluorochinolone e può essere permanente. In caso di sintomi (p. es., dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento, debolezza, cambiamenti nella sensazione), l’uso del fluorochinolone deve essere interrotto per evitare danni irreversibili.
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Gli effetti avversi del sistema nervoso centrale comprendono crisi epilettiche, aumento della pressione endocranica (compreso lo pseudotumor cerebri) e psicosi tossica. Altri effetti avversi del sistema nervoso centrale comprendono nervosismo, ansia, agitazione, insonnia, incubi, capogiri, alterazioni dell'umore, paranoia, confusione, tremori, allucinazioni e depressione.
Le convulsioni sono rare, ma i fluorochinoloni non devono essere utilizzati nei pazienti con disturbi del sistema nervoso centrale. La debolezza muscolare può essere esacerbata nei pazienti con miastenia grave, quindi i fluorochinoloni devono essere evitati in questi pazienti.
Altri effetti avversi comprendono effetti gastrointestinali, ipoglicemia, iper- o ipoglicemia a seconda della combinazione farmacologica, allungamento dell’intervallo QT, possibilità di aritmie e decesso improvviso, nonché aneurisma e dissezione aortica in pazienti con fattori di rischio.
L’uso dei fluorochinoloni è stato associato alla diarrea indotta da Clostridioides difficile (colite pseudomembranosa), e reazioni di ipersensibilità possono verificarsi dopo la prima o le successive dosi. L’uso del fluorochinolone deve essere interrotto al primo segno di eruzione cutanea, ittero, o di qualsiasi segno di ipersensibilità.
Può manifestarsi epatotossicità. L’uso del fluorochinolone deve essere interrotto immediatamente se si verifica un’epatite. Può verificarsi fotosensibilità, con esagerate reazioni di scottatura solare. Diarrea, leucopenia, anemia, e fotosensibilità sono poco frequenti. Il rash cutaneo è raro a meno che la gemifloxacina non venga utilizzata per > 1 settimana ed è più probabile che si sviluppi nelle donne < ai 40 anni. La nefrotossicità è rara.
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Considerazioni sul dosaggio per i fluorochinoloni: è necessario ridurre la dose, eccetto che per la moxifloxacina, nei pazienti con insufficienza renale. I fluorochinoloni più vecchi vengono normalmente somministrati 2 volte/die; gli ultimi e le forme a rilascio prolungato di ciprofloxacina vengono somministrati 1 volta/die.
Le controindicazioni ai fluorochinoloni includono una precedente reazione allergica ai farmaci e alcuni disturbi che predispongono alle aritmie (QT lungo, ipokaliemia o ipomagnesiemia non corrette, bradicardia importante), uso di farmaci che prolungano l'intervallo QT o causano bradicardia (p. es., metoclopramide, cisapride, eritromicina, claritromicina, antiaritmici di classe Ia e III e antidepressivi triciclici).
La delafloxacina non sembra causare un prolungamento significativo dell’intervallo QT.
I fluorochinoloni sono stati tradizionalmente controindicati nei bambini, ma l’AAP suggerisce di considerarli come antibiotico di seconda linea in situazioni specifiche, tra cui infezioni da P. aeruginosa in fibrosi cistica, profilassi e trattamento di infezioni in pazienti immunocompromessi, infezioni multiresistenti potenzialmente letali nei neonati e infezioni GI da Salmonella o Shigella.
I fluorochinoloni espletano la loro azione battericida inibendo DNA-girasi e topoisomerasi di tipo IV. Si tratta di enzimi coinvolti nei processi di superavvolgimento, disavvolgimento, taglio e saldatura del DNA batterico.
Dal momento che i principi attivi rientranti nel gruppo dei fluorochinoloni sono molteplici, risulta difficile effettuare una lista esaustiva di tutti gli effetti collaterali che possono manifestarsi durante la terapia con questo tipo di antibatterici, poiché potrebbe esserci una certa variabilità da principio attivo a principio attivo.
Nel corso degli anni, dopo l'entrata in terapia, numerosi fluorochinoloni sono stati ritirati dal commercio a causa della comparsa di tossicità ed effetti collaterali gravi a carico di diversi organi e tessuti.
I batteri sono in grado di sviluppare resistenza sia ai fluorochinoloni che ai chinoloni.
I fluorochinoloni mostrano una capacità bactericida concentrazione-dipendente dovuta all'inibizione dell'attività della DNA-girasi e della topoisomerasi, enzimi essenziali per la replicazione del DNA batterico.
I fluorochinoloni si dividono in 2 gruppi, sulla base dello spettro antimicrobico e della farmacologia: gruppo vecchio: ciprofloxacina, norfloxacina e ofloxacina; gruppo recente: delafloxacina, gemifloxacina, levofloxacina e moxifloxacina.
Molti fluorochinoloni più recenti sono stati ritirati dal mercato statunitense a causa della loro tossicità quando somministrati per via generale; essi comprendono trovafloxacina, gatifloxacina, grepafloxacina, temafloxacina, e lomefloxacina, sparfloxacina, e enoxacina.
Prescriva questi medicinali con particolare prudenza agli anziani, ai pazienti con compromissione renale, ai pazienti sottoposti a trapianto d'organo solido e a quelli trattati contemporaneamente con corticosteroidi, poiché il rischio di tendinite e rottura di tendine indotte dai fluorochinoloni può essere maggiore in questi pazienti.
I fluorochinoloni non devono essere somministrati a pazienti che abbiano già manifestato reazioni avverse gravi a questi farmaci.
In Italia al momento attuale i fluorochinoloni autorizzati sono: ciprofloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfoxacina, ofloxacina, pefloxacina, prulifloxacina e rufloxacina.
Va usata estrema cautela nel trattare soggetti a rischio di tendinopatie, come gli anziani, i pazienti con insufficienza renale o trapiantati, così come nei pazienti in trattamento con corticosteroidi, per i quali la co-somministrazione è controindicata.
I medici sono tenuti a informare i pazienti di interrompere immediatamente il trattamento al primo segno di effetti indesiderati come tendinite, dolore o gonfiore articolare, debolezza muscolare o sintomi neurologici, e di prestare attenzione a eventuali alterazioni dell’umore o ideazioni suicidarie.
Inoltre, i fluorochinoloni possono essere utilizzati per via orale, parenterale, inalatoria, oculare o auricolare a seconda della formulazione, e la prescrizione può essere ripetibile o limitativa a seconda della formulazione.
La FDA ha imposto avvertenze e restrizioni aggiuntive nel tempo, con una lotta continua contro la tossicità e la resistenza ai fluorochinoloni, spingendo verso uso mirato e riservato a situazioni particolari.
La EudraVigilance EMA ha registrato segnali su reazioni invalidanti a fluorochinoloni o chinoloni, con una prevalenza significativa di reazioni muscolo-scheletriche e nervose, e la necessità di una sorveglianza continua per proteggere i pazienti.
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