Gabriele della Genga Sermattei nacque ad Assisi il 4 dicembre 1801 dal conte Filippo della Genga, fratello di Annibale, il futuro papa Leone XII, e dalla marchesa Marianna Confidati Sermattei. Compì i primi studi nel liceo di Assisi e, quando gli morì il padre, lo zio, che da poco (nel 1823) era stato eletto papa, volle che egli proseguisse gli studi di filosofia e teologia nel collegio dei gesuiti di Orvieto, dove prese gli ordini minori.
Trasferitosi successivamente a Roma, fu ordinato sacerdote dal cardinale Giacinto Placido Zurla il 26 settembre 1830 e nominato prelato domestico da Pio VIII, che gli assegnò un canonicato nella basilica di San Giovanni in Laterano. Ottenuta la laurea in utroque iure, Gabriele iniziò la carriera ecclesiastica come ponente della S. Congregazione.
Nominato vescovo titolare di Berito il 29 luglio 1833, il successivo 15 settembre fu consacrato vescovo nella chiesa romana di Sant'Ambrogio della Massima dal cardinale Bartolomeo Pacca, con i co-consacratori mons. Domenico Genovesi, arcivescovo titolare di Mitilene, e mons. Sant'Eugène-Charles-Joseph de Mazenod, allora arcivescovo titolare di Iconio. Il 13 giugno 1834 venne eletto assistente al soglio pontificio e dieci giorni più tardi fu promosso alla sede arcivescovile di Ferrara.
Nel concistoro del 23 giugno 1834 fu promosso da Gregorio XVI arcivescovo di Ferrara. Nella sua attività pastorale ed amministrativa in diocesi pubblicò, fra l'altro, l'Epistola pastoralis ad clerum… Ferrariensem (Romae 1834) e una sommaria esposizione per ordine alfabetico degli ordini e delle leggi relative all'ecclesiastica giurisdizione di Ferrara, emanate o ripubblicate sotto il regime attuale dall'arcivescovo G. della G.
Il 13 gennaio 1843 rinunciò al governo della sua arcidiocesi e, una settimana più tardi, divenne legato apostolico nelle province di Urbino e Pesaro. L'anno successivo intraprese un viaggio in Austria (il 18 maggio 1835 giunse a Vienna) che gli procurò la fama di austriacante. Il 1° febbraio 1836 fu creato cardinale e ricevette il 21 novembre il titolo di San Girolamo degli Illirici, mantenendo tuttavia la titolarità della diocesi di Ferrara, dove ricoprì per nove mesi, a cavallo degli anni 1837-38, anche la funzione di legato pontificio.
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Il 13 ottobre 1860 fu nominato segretario dei Brevi; fu, inoltre, protettore dei conventuali e dei cappuccini e ricoprì incarichi nella Curia: nel 1852 fu nominato prefetto della congregazione per i Vescovi e i Regolari e nel 1856 prefetto della congregazione per la Disciplina dei religiosi.
La politica e l'attività di Gabriele suscitarono in più occasioni proteste popolari. Tale politica provocò una protesta anonima da parte di alcuni cittadini di Pesaro, i quali accusavano il G. di aver pubblicato e applicato con ritardo nella provincia l'amnistia per i reati politici con cui Pio IX aveva inaugurato il suo pontificato, nonché adottato misure fiscali che danneggiavano il commercio e i ceti popolari. Nel conclave del 1846 Gabriele prese parte a quello che elesse papa Pio IX.
Farini lo ritratteggia come "uomo altiero, inculto, franco nell'odio alla libertà ed ai liberali, alle novità ed ai novatori"; secondo il ritratto politico che ne diede L. C. Farini, si mostrò ostile alle riforme del primo Pio IX. Il 13 agosto 1846 vi fu una manifestazione popolare di protesta sotto il suo palazzo al grido di "Viva Pio IX, giù il tiranno, morte a Della Genga"; nell'ottobre successivo corse addirittura voce che egli fosse stato fatto rinchiudere da Pio IX in Castel Sant'Angelo per intrighi politici. Un mese dopo il papa si decise finalmente a rimuoverlo dalla carica di legato.
Il 21 luglio 1847 una nota affissa nelle strade di Roma denunciava il G. come uno dei protagonisti della "congiura" che si diceva fosse stata organizzata per fermare l'indirizzo riformatore del papato. Per evitare ulteriori pericoli egli fu costretto a ritirarsi per alcuni mesi nel monastero dei camaldolesi a Frascati. Tornato a Roma, il 30 aprile 1848 fu insultato e piantonato al portone del suo palazzo dalla folla tumultuante, che vedeva in lui l'ispiratore, insieme con i cardinali Lambruschini e Bernetti, dell'Allocuzione del 29 aprile con cui Pio IX aveva sconfessato il movimento nazionale e la partecipazione dell'esercito pontificio alla guerra contro l'Austria.
Dopo l'uccisione di Pellegrino Rossi, il G. partì da Roma in abiti civili per ricongiungersi con la famiglia. Caduta la Repubblica Romana, fu chiamato dal papa a presiedere la commissione governativa - della quale facevano parte anche i cardinali Altieri e Vannicelli Casoni - che il 31 luglio 1849 assunse il potere nello Stato pontificio. L'operato di questa commissione, cui i Romani diedero il nome di "triumvirato rosso", si distinse per il suo carattere poliziesco e arbitrario, tanto da destare le apprensioni, nonché della diplomazia europea, dello stesso Pio IX.
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In una lettera al papa del 31 gennaio 1850 il G. si difese dalle accuse che provenivano da più parti, soprattutto riguardo l'attività repressiva dispiegata dalla commissione governativa e i suoi arbitrii, asserendo che "le dicerie sulla Polizia sono in genere alterate non poco, perché tutti vorrebbero che agisse a proprio modo e giusta le speciali antipatie e simpatie, e senza farsi calcolo delle somme attuali difficoltà e necessità insieme di procedere con sicurezza per non porre l'azione del Governo in dispregio".
Una delle preoccupazioni del G. fu quella di riattivare le scuole dei gesuiti al Collegio romano, occupato dai militari francesi: "A ciò ci siamo indotti", scriveva a Pio IX il 29 ottobre 1849, "per più motivi: primo perché la parte sana di questa popolazione lo desidera ed in essi ho fiducia; secondo perché pareva sconcio a noi che nella capitale si tenessero lontani; terzo finalmente perché i padri della Compagnia di Gesù possono quasi all'istante rinvenire quei mezzi e coordinarli allo scopo, che ad altri sarebbe difficile".
Dopo il ritorno di Pio IX a Roma nell'aprile 1850 e la soppressione della commissione governativa, il G. non ricoprì più cariche di carattere temporale. Da allora in poi fu chiamato a rivestire cariche di carattere spirituale: nel 1852 fu nominato prefetto della congregazione dei Vescovi e Regolari, nel 1856 prefetto della congregazione per la Disciplina dei religiosi e il 13 ottobre 1860 segretario dei Brevi. Divenne cardinale camerlengo del collegio cardinalizio nell'anno 1858-1859. Fu, inoltre, protettore dei conventuali (14 sett. 1852) e dei cappuccini (7 dic.).
Morì a Roma il 10 febbraio 1861 in seguito a un violento attacco di apoplessia (altre fonti indicano che fu stroncato da un infarto). La salma venne esposta nella basilica di San Lorenzo in Lucina a Roma e secondo le sue disposizioni ivi venne sepolto. Il papa in persona assistette ai suoi funerali.
Tra i documenti e le opere a lui riconducibili si ricordano: l'Epistola pastoralis ad clerum… Ferrariensem (Romae 1834); Sommaria esposizione per ordine alfabetico degli ordini e delle leggi relative all'ecclesiastica giurisdizione di Ferrara (Ferrara 1842); Pubblico omaggio… offerto… a sua em.… il sign. card. arciv. G. della G.…; Brevi memorie del card. della G., Civita Castellana 1861. La sua figura è ampiamente documentata negli archivi vaticani e nelle cronache coeve: Arch. segr. Vaticano, documenti della Congr. sullo Stato dei Regolari, giornali dell'epoca e raccolte memorialistiche.
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Gabriele apparteneva a una famiglia legata al pontificato: suo zio Annibale Sermattei della Genga era stato eletto papa con il nome di Leone XII nel 1823. Leone XII si distinse per una politica amministrativa improntata alla frugalità e alla durezza contro le società segrete come la Carboneria; alcune scelte di politica interna e religiosa del pontificato zio influenzarono anche le opportunità e la formazione del giovane Gabriele. È significativo che, dopo la morte dello zio pontefice, Gabriele si trasferì a Roma per proseguire la sua carriera ecclesiastica e poter svolgere incarichi sempre più rilevanti.
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