L’osteonecrosi della mandibola (ONM) correlata ai farmaci è una reazione avversa (ADR) rara, ma possibile e grave. L’ONM è una condizione che è stata descritta per la prima volta nel 2003 e si riferiva alla necrosi dell'osso mascellare associata all'uso di farmaci bifosfonati (BP), ma successivamente anche altri tipi di farmaci (es. denosumab) hanno dimostrato di causare osteonecrosi (2). I bifosfonati ed il denosumab vengono prescritti in oncologia, in quanto molto efficaci nel prevenire le complicanze nella malattia metastatica dello scheletro, e nell’osteoporosi per la riduzione del rischio di frattura.
XGEVA contiene denosumab, una proteina (anticorpo monoclonale) che agisce per diminuire la distruzione ossea causata dalla diffusione del tumore a livello osseo (metastasi ossee) o per il tumore a cellule giganti dell'osso. XGEVA è usato in adulti con tumore avanzato per prevenire gravi complicazioni causate dalle metastasi ossee (ad es. frattura, pressione sul midollo osseo o necessità di ricevere radioterapia o chirurgia). XGEVA è usato anche nel trattamento del tumore a cellule giganti dell'osso, che non può essere trattato chirurgicamente o dove la chirurgia non rappresenta l’opzione migliore, negli adulti e negli adolescenti le cui ossa hanno smesso di crescere.
L’insorgenza di ONM è caratterizzata da una combinazione tra interazione di farmaci, presenza di contaminazione microbiologica di una determinata area e traumi locali (6). I farmaci anti-riassorbimento inibiscono la differenziazione e la funzione degli osteoclasti, il che porta alla loro apoptosi e provoca una diminuzione del riassorbimento e del rimodellamento osseo. La morte dei fibroblasti è particolarmente visibile nelle cellule epiteliali orali, il che porta all'esposizione ossea e a una ridotta guarigione, svolgendo un ruolo primario nello sviluppo dell'osteonecrosi (7).
Anche la presenza di batteri sull’osso necrotico esposto contribuisce alla gravità della malattia, dove il dolore e i segni di infezione definiscono una ONM in stadio più avanzato (4). L’infiammazione della sede d'origine causata da contaminazione batterica è un altro elemento fondamentale nella patogenesi dell’osteonecrosi. I bifosfonati aumentano l’adesione dei batteri all’idrossiapatite nell’osso, che diventa necrotico e avascolare, motivo per cui la causa più comune di osteonecrosi è l’estrazione di un dente o una malattia parodontale avanzata (8), mentre nel 30% dei casi la ONM si sviluppa in modo spontaneo (7).
L’inibizione dell’angiogenesi, che normalmente si osserva durante la guarigione dell’alveolo estrattivo, viene inibita dai BP ed è stato dimostrato che, così come il denosumab, riducono l’area arteriosa, l’area venosa e la vascolarizzazione complessiva dei tessuti parodontali durante lo sviluppo precoce e tardivo della ONM.
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L'indicazione terapeutica per la quale il farmaco viene prescritto è tra i parametri più importanti per la stima del rischio per lo sviluppo di ONM. I pazienti affetti da una neoplasia che assumono farmaci anti-riassorbimento hanno un rischio maggiore di sviluppare ONM rispetto ai pazienti osteoporotici o osteopenici (4). Nei pazienti oncologici in terapia con denosumab lo sviluppo di osteonecrosi è superiore rispetto a quelli in terapia con bisfosfonati, specialmente in concomitanza di fattori di rischio quali estrazioni dentali, scarsa igiene orale, uso di protesi rimovibili e chemioterapie (7, 8).
La durata della terapia antiriassorbitiva rappresenta un fattore di rischio indipendente dalle indicazioni terapeutiche per lo sviluppo di ONM. Le operazioni dento-alveolari sono il fattore predisponente identificabile più comune per lo sviluppo di ONM. Diversi studi riportano che tra i pazienti con ONM l’estrazione del dente è citata come un evento predisponente e variabile dal 62% all’82% dei casi (1, 4). Il rischio di sviluppare ONM dopo l’estrazione di un dente, nei pazienti neoplastici che stanno assumendo BP, varia dall’1,6% al 14,8%.
Fattori anatomici - è più probabile che la ONM compaia nella mandibola (75%) rispetto alla mascella (25%), ma nel 4,5% dei casi può comparire in entrambe (4). Tra i bifosfonati quasi solo gli amino-bifosfonati (alendronato, risedronato, ibandronato e acido zoledronico) sono stati associati a osteonecrosi del mascellare. Per i bifosfonati il rischio è legato alla dose cumulativa e/o al tempo di esposizione.
Un elemento che differenzia l’osteonecrosi del mascellare in corso di osteoporosi e in corso di tumore è la sua frequenza. La condizione nei pazienti con osteoporosi è poco frequente, con un’incidenza tra 0,01% e 0,15% pazienti per anno di esposizione e appare solo leggermente superiore a quella rilevata nella popolazione generale. L’osteonecrosi è riportato come evento raro, con una incidenza dello 0,06% a cinque anni e 0,44% a dieci anni (1).
Per quanto riguarda l’incidenza di osteonecrosi del mascellare nei pazienti oncologici è simile in quelli trattati con acido zoledronico (4 mg/mese, 1%) e denosumab (120 mg/mese, tra 0,7 e 1,9%) e comunque circa 100 volte superiore ai soggetti non trattati. Percentuali che hanno raggiunto il 10% nei pazienti oncologici con metastasi ossee in terapia con denosumab (24 su 240; mediana follow-up 22) a fronte del 6,7% in terapia con bisfosfonati (20 su 299; mediana follow-up 23 mesi) e il 15,5% nel passaggio da bisfosfonati a denosumab (17 su 110; mediana follow-up 47 mesi) (12).
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L'osso esposto è il principale indicatore clinico di ONM e può variare da piccoli bordi esposti di un alveolo vuoto all'intera mascella o a entrambe le mascelle. Segni di infiammazione, come aumento di volume dei tessuti molli, con o senza suppurazione, infiammazione purulenta limitata o fistola sono spesso presenti e associati alla lesione esposta. I sintomi dell'osteonecrosi dipendono dal decorso della malattia e dalla sua diffusione alle strutture circostanti.
Il dolore può essere presente nella fase acuta e, dopo l'inizio della necrosi, il quadro clinico è asintomatico. Il cambiamento visibile più comune è la sclerosi della lamina dura dell'osso alveolare. Si possono osservare anche cambiamenti nella struttura trabecolare o un inspiegabile riassorbimento osseo, o alveoli alveolari persistenti dopo l'estrazione del dente.
I principali criteri per la diagnosi di questo tipo di osteonecrosi generalmente utilizzati sono: una terapia in corso o precedente con farmaci antiriassorbitivi o antiangiogenici; la presenza di osso esposto o necrotico nella regione maxillo-facciale che persiste per più di otto settimane; il dato anamnestico di assenza di precedente radioterapia nella zona della mascella (3). La diagnosi differenziale dell'osteonecrosi è impegnativa, perché può essere confusa con altre condizioni, come l'osteite alveolare, la sinusite, la gengivite/parodontite, le lesioni periapicali e i disturbi dell'articolazione temporo-mandibolare (4).
Sebbene la maggior parte dei casi di ONM da farmaci sia stata valutata e trattata da specialisti di patologia del cavo orale, alcuni casi possono esordire con manifestazioni extra-orali, come una fistola cutanea o una tumefazione eritematosa localizzata nell'area mascellare, portando in questi i pazienti a consultare direttamente il loro medico di medicina generale (MMG), investendolo di un ruolo cruciale per la diagnosi precoce e il successivo invio allo specialista (5). Gli approcci per ridurre il rischio di sviluppo di una ONM sono incentrati sulla collaborazione tra medici e odontoiatri per implementare misure preventive orali, nonché sulla gestione dei fattori di rischio evitabili, come il diabete scarsamente controllato, il fumo, protesi inadeguate e scarsa salute dentale e parodontale (9).
Prima del trattamento con Denosumab nei pazienti con fattori di rischio concomitanti, deve essere considerato un esame odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive. Buone pratiche di igiene orale devono essere mantenute durante il trattamento con Denosumab. Per i pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con Denosumab, la chirurgia odontoiatrica può esacerbare la condizione.
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Al fine di ridurre il rischio di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella deve prendere alcune precauzioni: prima di ricevere il trattamento, informi il medico/infermiere (operatore sanitario) se ha dei disturbi alla bocca o ai denti. Il medico deve ritardare l'inizio del trattamento se ha delle ferite in bocca non guarite a seguito di procedure dentali o chirurgia orale. Il medico può chiederle di sottoporsi ad una visita odontoiatrica prima di iniziare il trattamento con XGEVA.
Durante il trattamento è necessario mantenere una buona igiene orale e sottoporsi a periodici controlli odontoiatrici. Se si portano protesi è necessario assicurarsi che queste siano inserite correttamente. Se ha in corso un trattamento odontoiatrico o ha in previsione di sottoporsi a chirurgia dentale (ad esempio estrazioni dentarie), informi il medico del trattamento dentale e informi il dentista che è in trattamento con XGEVA.
La valutazione prima dell’inizio della terapia e la bonifica preventiva non sono invece necessarie nei pazienti con osteoporosi. Dopo oltre 4 anni di trattamento per osteoporosi, se c’è stata un’aderenza superiore all’80%, le estrazioni o gli interventi invasivi in cavo orale possono essere fatti insieme a una adeguata terapia antibiotica. La sospensione di un farmaco inibitore del riassorbimento osseo prima di un intervento odontoiatrico non trova nessun razionale con i bifosfonati e non vi è alcuna evidenza che ciò prevenga l’osteonecrosi del mascellare.
Per il diverso profilo farmacodinamico del denosumab rispetto ai bisfosfonati, la sospensione di questo farmaco porta a una rapida cessazione della sua azione, azzerando così il rischio (ma anche in parte i benefici) legato allo stesso. In letteratura i casi di osteonecrosi del mascellare in pazienti oncologici trattati con denosumab si sono risolti tutti con una terapia conservativa rispetto a quelli avvenuti in corso di trattamento con acido zoledronico. Per la sospensione del farmaco in previsione di un intervento odontoiatrico sia in oncologia sia nell’osteoporosi, dato il favorevole rapporto rischio/beneficio, ogni decisione andrà discussa dall’odontoiatra con lo specialista che ha prescritto il farmaco.
Il medico le darà una scheda promemoria paziente che contiene importanti informazioni di sicurezza che è necessario conoscere prima e durante il trattamento con XGEVA. Conservi questo foglio. Potrebbe avere bisogno di leggerlo di nuovo. Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista o all’infermiere.
Informi immediatamente il medico e il dentista se durante il trattamento con XGEVA o dopo l’interruzione del trattamento con XGEVA, nota la comparsa di uno qualunque di questi sintomi: dolore persistente al cavo orale e/o alla mandibola/mascella, e/o gonfiore o mancata guarigione di piaghe nella bocca o, nella mandibola/mascella, presenza di secrezioni, intorpidimento o sensazione di pesantezza alla mandibola/mascella, o dondolamento di un dente in quanto questi segni potrebbero indicare una grave degenerazione del tessuto osseo della mandibola/mascella (osteonecrosi).
Deve prendere supplementi di calcio e vitamina D mentre è in trattamento con XGEVA, eccetto nel caso i livelli di calcio nel sangue siano alti. Informi il medico immediatamente se durante il trattamento con XGEVA avverte spasmi, contrazioni o crampi muscolari, e/o un intorpidimento o un formicolio alle dita delle mani e dei piedi o intorno alla bocca e/o convulsioni, confusione o perdita di coscienza. Potrebbe avere bassi livelli di calcio nel sangue.
Informi il medico se soffre o ha mai sofferto di gravi problemi renali, compromissione renale o se è stato sottoposto a dialisi in quanto queste condizioni possono aumentare il rischio di avere bassi livelli di calcio nel sangue, specialmente se non assume supplementi di calcio.
Alcune persone hanno sviluppato fratture insolite del femore durante il trattamento con XGEVA. Contatti il medico se avverte un nuovo o insolito dolore all’anca, all’inguine, o alla coscia.
La dose raccomandata di XGEVA è 120 mg somministrata una volta ogni 4 settimane, come singola iniezione sotto la pelle (sottocutanea). XGEVA sarà iniettato nella coscia, nell’addome o nella parte superiore del braccio. Se è in trattamento per tumore a cellule giganti dell'osso, riceverà una dose addizionale 1 settimana e 2 settimane dopo la prima dose. XGEVA deve essere somministrato sotto la responsabilità di un operatore sanitario. Non agitare.
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Il flaconcino può essere lasciato fuori dal frigorifero in modo tale da raggiungere la temperatura ambiente (fino a 25°C) prima dell’iniezione. Una volta che il flaconcino ha raggiunto la temperatura ambiente (fino a 25°C), deve essere utilizzato entro 30 giorni.
Poiché lo schema posologico di acido zoledronico in oncologia è 4 mg/mese, la dose cumulativa di rischio per l’osteonecrosi del mascellare è di circa 60 mg (15 mesi a 4 mg). Nell’osteoporosi si usa acido zoledronico a 5 mg/anno, per cui un paziente osteoporotico raggiunge la dose cumulativa di rischio dopo 12 anni di terapia. Il rapporto è simile per il denosumab: in oncologia la dose è 120 mg/mese e nell’osteoporosi 60 mg/6 mesi, ovvero il 92% in meno all’anno.
Nei pazienti oncologici la valutazione odontoiatrica e l’eventuale bonifica preventiva (prima di iniziare la terapia con bifosfonati o denosumab) del cavo orale ha abbattuto drasticamente il rischio di osteonecrosi del mascellare. Inoltre le estrazioni dentarie con adeguata profilassi antibiotica e monitoraggio della guarigione del sito estrattivo non sembrano determinare un’osteonecrosi del mascellare. Contrariamente a quanto suggerito dalla nota AIFA del settembre 2014, è necessario sottolineare che il mancato trattamento di una patologia odontoiatrica per evitare il rischio rappresenta esso stesso un rischio.
| Gruppo pazienti | Dose tipica | Incidenza ONM |
|---|---|---|
| Osteoporosi | Denosumab 60 mg/6 mesi | 0,017-0,04% |
| Oncologia | Denosumab 120 mg/mese | 0,7-1,9% (varia fino al 10% in alcuni studi) |
Conservi questo foglio. Potrebbe avere bisogno di leggerlo di nuovo. Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista o all’infermiere. Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. Vedere paragrafo 4. Il medico le darà una scheda promemoria paziente che contiene importanti informazioni di sicurezza che è necessario conoscere prima e durante il trattamento con XGEVA.
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