Cos’è il progesterone? Basta prestare attenzione alla parola per scoprire di cosa si tratta e quali sono le sue funzioni. PRO-GESTERONE: l’ormone che favorisce la gestazione. Il progesterone è un tipico ormone femminile, sebbene una piccola quota venga prodotta anche nell’uomo (dalle cellule testicolari del Leydig). Il progesterone è un ormone steroideo fondamentale per il corretto funzionamento dell’apparato riproduttivo femminile. Il Progesterone è un ormone usato come farmaco per trattare diversi disturbi ginecologici legati a carenze o squilibri ormonali. È identico all'ormone prodotto naturalmente dalle ovaie nella seconda metà del ciclo mestruale e durante la gravidanza.
Il progesterone è sintetizzato nelle donne in quantità modesta nella seconda metà del ciclo mestruale dal corpo luteo, il cui ruolo è quello di produrre fattori di crescita che aiutano il dialogo reciproco tra endometrio (mucosa che riveste la cavità uterina) ed embrione. Le modificazioni della mucosa uterina sono sotto il controllo dell’estradiolo e del progesterone, i quali sono finalizzati alla preparazione della mucosa per l’annidamento dell’embrione. In sostanza, il progesterone prepara l’endometrio nel consentire l’impianto dell’embrione. Durante il ciclo mestruale il progesterone coadiuva e rinforza l’impianto dell’embrione preparando l’endometrio ad accoglierlo.
La gravidanza ha bisogno di progesterone per il suo sviluppo. Durante la gravidanza, i livelli di progesterone aumentano significativamente. Se in caso di impianto, i livelli di progesterone aumentano nel corso della gravidanza, con la formazione del corpo luteo gravidico, in tale compito si affianca anche la placenta che intorno al 4° mese, diventa la principale fonte di progesterone. A questo punto il progesterone ha il compito di controllare lo sviluppo del feto, prevenire la contrazione dei muscoli dell’utero prima dell’inizio del travaglio e impedire la lattazione prima del parto.
Il progesterone è uno degli ormoni chiave della gravidanza. Il progesterone è fondamentale nel corso della gestazione, in quanto presiede alla stimolazione dei vasi sanguigni dell’endometrio e consente al feto di ricevere il nutrimento adeguato. Svolge anche un ruolo essenziale nel preparare l’utero ad accogliere l’embrione nel corso di una gravidanza. Inoltre, sempre grazie alla sua azione, controlla quelle contrazioni uterine che potrebbero determinare un parto prematuro. Risulta quindi un ormone chiave soprattutto nel primo trimestre, che continua ad esercitare effetti positivi durante tutto il periodo della gravidanza.
Durante le fasi iniziali della gravidanza, la secrezione di progesterone dipende direttamente dal corpo luteo, che rimane nell'ovaio dopo l'ovulazione. In trattamenti come l'inseminazione artificiale e la fecondazione in vitro si raccomanda il suo uso per sostenere la fase luteale. D'altra parte, in trattamenti come la donazione di ovuli, la donazione di embrioni o il trasfer di embrioni congelati, la somministrazione di progesterone è essenziale per ottenere la gravidanza e per farla evolvere correttamente.
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L'alto livello di progesterone inibisce la maturazione di nuovi follicoli e promuove la cosiddetta apertura della “finestra d’impianto” rendendo l’endometrio disponibile all’impianto dell’embrione. Il progesterone è l’ormone che prepara l’endometrio per l’impianto e sostiene la gravidanza nelle sue prime settimane. Nell'endometrio trasforma la mucosa preparata dagli estrogeni in un tessuto adatto ad accogliere l'embrione. Stabilizza le cellule e rilassa il muscolo dell'utero, creando le condizioni giuste per mantenere la gravidanza. Aiuta il sistema immunitario della madre ad accettare l'embrione nonostante sia geneticamente diverso.
Se il ciclo non è stato fecondo, verso il 28° giorno, il corpo luteo comincia a regredire, il progesterone cala, ed ha inizio la fase mestruale. In caso di impianto, i livelli di progesterone aumentano nel corso della gravidanza. Un livello elevato di progesterone sierico (P4) di > 1,5 ng/ml il giorno della somministrazione della gonadotropina corionica umana (hCG) è correlato a una significativa diminuzione del tasso di gravidanza nel corso di trattamenti di fecondazione assistita, indipendentemente dal tipo di protocollo utilizzato. È probabile che l’effetto deleterio di un livello elevato di P4 nella fase follicolare tardiva influenzi la ricettività endometriale, portando all’asincronia embrioni-endometriale; sebbene la qualità dell’embrione non sia generalmente influenzata da un elevato livello di P4 sierico, l’asincronia fra lo sviluppo dell’embrione e la ricettività endometriale può ridurre i tassi di impianto e gravidanza.
Robuste evidenze dimostrano che elevati livelli sierici di P4 inducono sia una maturazione istologica endometriale avanzata che significativi cambiamenti di espressione epigenetica con alterazioni nella ricettività endometriale e tolleranza immunitaria. Complessivamente, i risultati di questi studi indicano che livelli elevati di P4 sono associati a effetti negativi sull’impianto di embrioni e sulla gravidanza. Ciononostante non tutti gli autori hanno dimostrato una riduzione significativa delle percentuali di gravidanza in presenza di progesterone elevato (> 1,5 ng/ml).
Si sono pertanto cercati altri parametri da associare al progesterone sierico nel giorno dell’induzione con HCG per scegliere se trasferire a fresco o congelare tutti gli embrioni prodotti. In un recente studio si è dimostrato che: le pazienti che presentano un livello sierico di P4 Iº (livelli di progesterone misurati due giorni prima della somministrazione di hCG) ≤ 0,975 ng/ml e livelli di P4 IIº (livelli di progesterone misurati il giorno della somministrazione dell’hCG) >1.5 ng/ml hanno mostrato buoni risultati clinici dopo transfer a fresco. Elevati livelli di progesterone circolante negli ultimi due giorni prima della somministrazione di hCG hanno un effetto negativo sull’impianto e sui tassi di natalità.
Infatti, le pazienti con livelli di P4 I > 0.975 ng/ml hanno mostrato bassi tassi di natalità su transfer a fresco, che riflette gli effetti dannosi sulla maturazione dell’endometrio e sulla luteinizzazione precoce. In questo caso viene consigliato di congelare gli embrioni ed effettuare il trasfer più avanti. Secondo i risultati di questi studi, la curva ROC ha infatti stabilito che se il rapporto P4 Iº e P4 IIº è >1.62 c’è un alto tasso di impianto e nati vivi, condizione opposta se il rapporto è < 1.62. La combinazione di questi due valori cut off (0.975 e 1.62) hanno un valore predittivo positivo nell’82.5% delle gravidanze.
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La supplementazione con progesterone è considerata fondamentale in fecondazione assistita. In seguito al pick up (recupero degli ovociti in sala operatoria), a causa della perdita delle cellule della granulosa (necessarie alla produzione di progesterone) si ha un’inadeguata formazione del corpo luteo. Inoltre, l’utilizzo di farmaci analoghi del GnRH, utilizzati per evitare un’ovulazione prematura, vanno ad alterare la pulsatilità fisiologica necessaria per un’adeguata funzione del corpo luteo, e quindi l’appropriata produzione di progesterone. Tutto ciò porta a una fase luteale più breve e meno favorevole all’impianto.
Pertanto sono due le strategie da poter utilizzare: Strategia di segmentazione, ovvero congelare gli embrioni ed effettuare il transfer in un altro momento (freeze-all policy). Embryo transfer a fresco, con ottimizzazione del supporto luteale. Tra i vari tipi di supplementazioni in fase luteale quella mediante progesterone, rappresenta la strategia ottimale per garantire buoni tassi di impianto e gravidanza. Il metodo migliore per il supporto della fase luteale nella fecondazione in vitro dovrebbe essere efficace, con praticità di somministrazione ed effetti collaterali minimi.
Secondo i più recenti dati pubblicati: la supplementazione mediante l’aggiunta di estrogeni in fase luteale non influisce sugli outcome in termini di gravidanza clinica. La supplementazione mediante progesterone (vaginale, intramuscolare o orale) conferma la stessa efficacia sugli outcome clinici, sebbene ulteriori studi siano necessari per certificarne la sicurezza. La supplementazione mediante hCG evidenzia un aumentato rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica e quindi ne scoraggia l’utilizzo routinario.
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Il periodo ottimale per l’inizio del supporto luteale sembra essere tra le 24 e 72h dopo il pick up ed è cruciale per la corretta apertura della finestra d’impianto. In procreazione assistita si aggiungono due questioni importanti: la stimolazione e lo stesso prelievo ovocitario alterano il funzionamento del corpo luteo, quindi spesso l’ovaio non produce progesterone sufficiente da solo. Per questo prescriviamo supporto luteale farmacologico dopo il prelievo. E nei cicli di transfer di embrioni congelati l’ovaio è soppresso, quindi il progesterone lo apportiamo interamente dall’esterno.
La supplementazione di progesterone può avvenire per via vaginale, orale o sottocutanea. In Spagna, i preparati di progesterone sono indicati per la somministrazione vaginale, orale o sottocutanea. Inizialmente si consiglia la via vaginale poiché il suo effetto è principalmente a livello uterino e quindi si evitano gli effetti sistemici dello stesso, come i capogiri. In procreazione assistita la via vaginale è quella abituale per una ragione semplice: arriva direttamente all’endometrio senza passare per il fegato. Significa concentrazione locale più alta e meno effetti sistemici (sonnolenza, vertigini, ritenzione) della via orale.
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| Via | Posologia orientativa | Note |
|---|---|---|
| Vaginale | 200 mg ogni 8 h o 400 mg ogni 12 h | Standard in FIVET; assorbimento endometriale diretto |
| Orale | 200-300 mg al giorno | Più sonnolenza; meno frequente in PMA |
| Iniettabile (s.c. o i.m.) | Posologia giornaliera individualizzata | Riservata a casi puntuali di scarso assorbimento vaginale |
Il progesterone micronizzato è la forma abituale: progesterone naturale lavorato in particelle piccole che ne migliorano l’assorbimento. Commercialmente lo trovi sotto vari nomi: Utrogestan, Progeffik, Seidigestan, Cyclogest e generici. Sono clinicamente intercambiabili (progesterone naturale micronizzato). Da non confondere con progestinici sintetici come didrogesterone o medrossiprogesterone.
Il progesterone vaginale si applica sotto forma di ovuli molli (capsule vaginali) più volte al giorno. La posologia orientativa più abituale in FIVET è 200 mg ogni 8 ore o 400 mg ogni 12 ore. La posologia esatta la individualizza sempre la tua équipe medica. Come applicarla, passo dopo passo: Lavati le mani prima di maneggiare l’ovulo. Sdraiata o reclinata, introduci l’ovulo in vagina con il dito, il più profondamente possibile. Meglio applicarla prima di periodi di riposo (al momento di coricarti la sera, o stando sdraiata 10-15 minuti dopo durante il giorno): la posizione orizzontale favorisce l’assorbimento e riduce la quantità che fuoriesce come secrezione.
I dubbi più frequenti: Cosa succede se dimentico una dose? Applicala appena te ne ricordi, a meno che non sia molto vicino alla successiva (in quel caso, aspetta e continua con la posologia normale). Non raddoppiare la dose per compensare. È normale che parte dell’ovulo fuoriesca? Sì. Una volta sciolto, parte dell’eccipiente oleoso esce come secrezione oleosa, soprattutto muovendoti o alzandoti. Il progesterone si è già assorbito in buona parte, quindi non ripetere la dose a meno che l’ovulo intero non esca praticamente intatto pochi minuti dopo l’applicazione.
Il progesterone micronizzato vaginale di solito si tollera bene. Gli effetti attesi, nessuno preoccupante di per sé: Secrezione vaginale oleosa o biancastra; Tensione mammaria accentuata; Gonfiore addominale o gas; Sonnolenza lieve, soprattutto se una parte si assorbe sistemicamente; Spotting vaginale lieve nei primi giorni. Quando scriverci: Sanguinamento abbondante (non spotting lieve), con o senza dolore pelvico; Dolore pelvico intenso o monolaterale; Reazione locale importante (bruciore, prurito persistente, irritazione che non passa); Qualsiasi effetto sistemico evidente che non quadri con la tua situazione.
Valori adeguati di progesterone prima del transfer embrionale: Fase follicolare (prima dell’ovulazione/prelievo e dell’inizio della somministrazione di progesterone esogeno): i valori devono essere sotto 1-1,5 ng/ml. In fase luteale precoce e media (prima del transfer): i valori devono essere sopra 8,8-10,5 ng/ml. Questi valori sono orientativi e cambiano a seconda del laboratorio e dell’unità di misura (ng/ml o nmol/L).
Lo studio “A large prospective trial in unselected population confirms that low serum progesterone on the day of embryo transfer impairs pregnancy outcome in artificial cycles” ha messo in evidenza l’impatto negativo di un basso livello di progesterone su una gravidanza. Il monitoraggio del progesterone è un esame importante per valutare lo sviluppo della prima fase di una gravidanza, soprattutto in presenza di episodi che possano rappresentare una minaccia di aborto. Nel caso in cui queste analisi confermino un livello basso di progesterone, il ginecologo potrebbe prescrivere la somministrazione di questo ormone per agevolare l’impianto dell’embrione nell’utero e consentire lo sviluppo di un ambiente gestazionale più favorevole.
Se la beta è positiva dopo un transfer, manteniamo il supporto luteale con progesterone vaginale durante le prime settimane di gestazione. Quel relevo avviene tipicamente tra la settimana 8 e la 12 di gravidanza. A partire da quel punto la placenta produce progesterone sufficiente da sola e si può ritirare il supporto farmacologico. La posologia esatta (settimana di ritiro, aggiustamento progressivo) la indica la tua équipe in base al protocollo e all’evoluzione.
Prima di iniziare, il ginecologo esegue una valutazione completa con dosaggi ormonali, ecografia pelvica e controllo dell'endometrio quando serve. La lettura completa dei valori la fa la tua équipe medica nel contesto del ciclo e dell’ecografia.
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